阿维菌素类药物代谢和毒理学

[db:作者] / 2022-12-26 00:00

21.1.2 代谢和毒理学

21.1.2.1 体内代谢过程

AVMs为高脂溶性生物抗生素，口服、皮下和肌肉注射以及体表给药均可广泛分布全身。在体内，肝、脂肪中含量高，排出慢。排出方式主要为原药的粪便排泄，其余为尿液和乳汁(泌乳动物)排出。

放射性标记IVM代谢研究表明，其生物转化主要在肝脏和脂肪进行。上述两处组织的药物浓度含量最高，停留时间最长。肝脏代谢产物较原药极性略强。在牛、绵羊和大鼠体内的主要代谢产物为2"-羟甲基-H2B1a和H2B1b，在猪体内为2"-O-去甲基-H2B1a，在猪体内为3"-O-去甲基代谢产物。脂肪中的代谢则不同，代谢产物较原药极性略低，脂肪中的非极性代谢产物经化学/生物转化为与肝代谢产物相同的极性产物。表明肝极性代谢物可能源于脂肪非极性代谢物。

DOR在动物体内具有分布广、组织排除缓慢的特点。其药物动力学特性受给药途径、药物剂型、动物种类和个体差异的显著影响。张继瑜等报道，猪以300μg/kg体重剂量通过肌肉注射给药，血浆药物浓度可测至25天，药物浓度_时间曲线符合二室开放模型，结果显示DOR在猪体内具有吸收分布迅速、体内分布容积大、消除缓慢和生物利用度相对较高的特点，表现为药物显著的长效性。

EPR代谢特点与其他AVMs相似，但与IVM完全不同的是，其代谢主要在肝脏的微粒体中进行，N-脱乙酰作用是主要代谢途径。EPR的奶/血分配系数(KM/p)很低，如奶牛的KM/p为0.102～0.170，远低于IVM的KM/p值。

由于MOX的高脂溶性，脂肪组织内药物含量最高，其次经乳腺分泌到乳汁中的药物约占5%。

21.1.2.2 毒理学与不良反应

由于AVMs物通过增加GABA而阻断机体神经-肌肉间的信号传递产生驱虫作用，哺乳动物外周神经的传导递质为乙酰胆碱，GABA主要分布于中枢神经系统内，在正常使用剂量下，由于血脑屏障的作用，AVMs进入中枢神经系统的数量很少，且AVMs作为GABA的激动剂所需浓度较高，因此，AVMs对畜禽的毒性较小，安全性较好，在一般剂量下，不会引起畜禽中毒。但对于幼龄畜禽，由于其血脑屏障尚未发育健全，较成年畜禽的毒性大。此外，大剂量使用时，也常常会引起动物的急性中毒反应。因此，在兽医临床上，也有出现羊、牛、犬等动物发生AVMs中毒的报道。

药理试验表明，AVMs的毒性反应存在明显的种间和品系间差异。AVM对驴和骡表现出较强毒性，加倍剂量即可出现死亡。口服IVM的半数致死量(LD50)，小鼠为25mg/kg，大鼠为5025mg/kg，Beagle犬为8025mg/kg，Collies犬仅仅为0.01～2.5mg/kg。EPR对大鼠的急性经口毒性LD50，雌性为35.90mg/kg，雄性为38.30mg/kg。EPR对大鼠的急性经皮毒性LD50，雌性为316mg/kg，雄性为464mg/kg。DOR对畜禽的毒性较小，安全性较好，在一般剂量下，不会引起畜禽中毒，但个别品种犬对本品敏感。MOX与IVM的毒性反应基本相似，但比IVM有更大的安全范围，对IVM敏感的犬、小马驹用了相同剂量的MOX，无明显异常反应。

通过致畸试验发现，在给予超高剂量时(接近母体中毒剂量)，IVM可产生胚胎毒性。通过Ames试验、哺乳动物细胞染色体畸变分析及非程序DNA合成试验的结果表明，无遗传毒性。对AVMs的致癌试验表明，该类药物不具有潜在的致癌性。

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