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硝基呋喃类代谢物在体内代谢过程及毒理学

时间:2023-03-25 05:12:32来源:food栏目:食品快速检测 阅读:

 

硝基呋喃类代谢物在体内代谢过程及毒理学

[db:作者] / 2022-12-12 00:00

7.1.2.1 体内代谢过程

NFs在动物体内迅速分解,其原药稳定性只有数小时。NFs在动物体内代谢作用机制比较复杂,最终能够形成与蛋白质紧密结合的稳定代谢产物,其作用机制是:硝基化合物经微粒体酶系NADPH细胞色素C还原酶参与,进行还原反应,大多数硝基化合物可被硝基还原酶还原,先生成亚硝基及羟胺中间体,再形成芳伯胺,最后形成与蛋白质紧密结合的稳定代谢产物。呋喃唑酮、呋喃它酮、呋喃西林、呋喃妥因、硝呋柳肼的代谢产物见图7-1。

图7-1 NFs及其代谢物的结构图

以呋喃唑酮为例,进入动物体内后,代谢非常迅速。在罗非鱼肌肉中呋喃唑酮和AOZ的含量分别在停药6h后和停药“零时”达到最高,24h后呋喃唑酮含量就低于检出限,而肌肉中AOZ的含量在528h后才低于1μg/kg,肌肉中呋喃唑酮和AOZ的消除半衰期分别为9.34h和38.2h。家兔灌服呋喃唑酮后,15min即可在静脉血中测得药物原形,AOZ在服药后1h被检出。用呋喃唑酮饲喂种鸡,停药后1天采集的种蛋中AOZ残留量最高,此后随时间逐渐递减,5天后趋于稳定,并保持在2μg/kg左右。蛋清中残留量较高,蛋黄中残留量较低,对刚孵化的雏鸡和饲养20天的小鸡,其残留量范围为0.7~12μg/kg,成鸡代谢物残留量范围为0.5~2.7μg/kg,代谢物残留按种鸡-种蛋-雏鸡-成鸡的生物链条传递。

同时,研究还表明,代谢物AOZ在动物体内消除缓慢。饲喂猪7天,停药后4周,在肝脏、肌肉和肾脏仍能测出AOZ;饲喂鸡14天,停药后21天,仍能测出AOZ。通过13C同位素标记呋喃唑酮的代谢研究发现,其代谢物可以与蛋白紧密结合,形成稳定的残留物。肝脏是主要的药物代谢器官,蛋白结合态的残留物也主要累积在肝脏。通过检测猪肝样品中的呋喃唑酮,发现蛋白结合态的残留物可以至少存在6周以上,甚至在蒸煮、烘烤、磨碎和微波加热过程中也无法有效降解。其他NFs具有相似的代谢特性。

7.1.2.2 毒理学

NFs对畜禽有一定毒性,动物大剂量或长期连续应用易引起中毒性反应。尤其以呋喃西林的毒性反应为最强,呋喃妥因次之,呋喃唑酮的毒性为呋喃西林的十分之一。畜禽对NFs毒性反应的症状为兴奋、惊厥或瘫痪的急性神经症状以及全身出血;反刍动物则为消化障碍等慢性中毒反应症状;人体的不良反应主要为胃肠反应、溶血性贫血、血小板减少性紫癫、多发性神经炎、神经炎、眼部损害、急性肝坏死和嗜酸性白细胞增多为特征的过敏反应,也可引起消化道反应。

同时,NFs也是一类具有致癌和诱导有机体产生突变的物质。小白鼠和大白鼠的毒性研究表明,呋喃唑酮可以诱发乳腺癌和支气管癌,并且存在剂量反应关系。高剂量呋喃唑酮喂鱼,可诱导鱼的肝脏发生肿瘤,能影响细胞的染色体交换和对损伤的修复,可使DNA单链发生内部交链从而抑制DNA的合成,并且能够抑制RNA和蛋白质的合成。鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验(Ames)和SOS修复试验(SOS-chromostest)也证实了呋喃唑酮是一种强致突变剂。繁殖毒性结果表明,呋喃唑酮能减少精子的数量和胚胎的成活率。NFs对细胞染色体的损伤比硝基咪唑类更强,因为它们具有较高的电子亲和力,而电子亲和力与诱变性是紧密相关的。呋喃西林构效关系活性定量分析显示,其诱变性与硝基相连碳原子的电子密度有关,电子密度高,可促进诱变性,因为高电子密度可稳定呋喃唑环并促进其与DNA反应的可能性。另外硝基为亲电子基团,易与谷胱甘肽(GSH)结合,从而使体内GSH浓度显著下降,当GSH浓度下降到一定水平时出现毒性反应。

近年来研究证明,NFs的代谢物也具有相当大的毒性和副作用,能诱导有机体基因突变,有致畸胎的诱导作用,且能诱发癌症,因而受到人们的高度重视。蛋白结合态的呋喃唑酮残留物,在人胃的弱酸性条件下,侧链可以从蛋白结合态的母体分子上解离下来,AOZ代谢成为β-羟乙基肼,而该物质具有致突变和致癌的作用。

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